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क्लिनिकल पीडियाट्रिक्स 2020: ग्लूकोकोर्टिकॉइड के अंतर्निहित तंत्र - प्रेरित भ्रूण विकास प्रतिबंध: एक सिस्टम मेडिसिन दृष्टिकोण - क्रेसिडा मोक्सी - मैनचेस्टर विश्वविद्यालय

क्रेसिडा मोक्सी

ग्लूकोकोर्टिकोइड्स क्रोनिक इन्फ्लेमेटरी बीमारियों के उपचार के लिए उपलब्ध सबसे सरल एंटी-इन्फ्लेमेटरी कैप्सूल हैं, जिनमें अस्थमा भी शामिल है। हालांकि, ग्लूकोकोर्टिकोइड्स की एंटी-इन्फ्लेमेटरी गतिविधियों के लिए आंतरिक या प्राप्त प्रतिरोध उनके उपयोग को सीमित करता है। एक ही रोगी के विभिन्न ऊतकों में ग्लूकोकोर्टिकोइड्स के प्रति संवेदनशीलता में भी भिन्नता हो सकती है, जो यह सुझाव देता है कि यह क्रोनिक इन्फ्लेमेटरी फाइब्रोटिक माइक्रोएनवायरनमेंट है जो ग्लूकोकोर्टिकोइड गतिविधि के लिए स्थानीय प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार है। महत्वपूर्ण रूप से, ग्लूकोकोर्टिकोइड प्रतिरोध तंत्र की जांच करने वाले अब तक के अधिकांश अध्ययनों ने कई प्रतिरक्षा और/या भड़काऊ विशेषताओं वाली कोशिकाओं में तंत्र पर ध्यान केंद्रित किया है। हालांकि, ग्लूकोकोर्टिकोइड उपचारों की प्रभावकारिता का एक बड़ा हिस्सा एयरलाइनों के भीतर निवासी संरचनात्मक मोबाइल प्रकारों पर आंदोलनों से प्राप्त होता है। उपकला विशेष रूप से, साँस के ग्लूकोकोर्टिकोइड्स के जमाव की साइट के रूप में, ग्लूकोकोर्टिकोइड गतिविधि का एक प्रमुख लक्ष्य है। इसलिए, उपकला कोशिकाओं में ग्लूकोकोर्टिकोइड प्रतिरोध के तंत्र को समझने से नए चिकित्सीय लक्ष्य भी सामने आ सकते हैं।

इस थीसिस के अंदर दिए गए डेटा ने प्राथमिक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि TGF-β वायु-तरल इंटरफ़ेस विभेदित प्राथमिक ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं में ग्लूकोकोर्टिकॉइड ट्रांसएक्टिवेशन तंत्र के लिए प्रतिरोध उत्पन्न करता है। इसी तरह, TNFα, IL-चार और IL-तेरह का संयोजन, जो भड़काऊ सेलुलर प्रकारों में ग्लूकोकोर्टिकॉइड असंवेदनशीलता का एक माना जाने वाला प्रेरक है, ALI-विभेदित नंबर एक ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं में ग्लूकोकोर्टिकॉइड ट्रांसएक्टिवेशन तंत्र को ख़राब करने के लिए भी सिद्ध हुआ था। प्रारंभिक प्रमाण यह दर्शाता है कि उप-उपकला बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स की संरचना अति-झूठ उपकला कोशिकाओं की ग्लूकोकोर्टिकॉइड प्रतिक्रियाशीलता को प्रभावित करती है। इस थीसिस में डेटा विशेष रूप से ग्लूकोकार्टिकॉइड संवेदनशीलता को बहाल करने के लिए लक्ष्य के रूप में नए टीजीएफ-β-प्रेरित तंत्रों को दर्शाता है, क्योंकि टीजीएफ-β ग्लूकोकार्टिकॉइड हानि को अधिक शक्तिशाली रूप से, अधिक तेज़ी से और टीएनएफα, आईएल-चार और आईएल-तेरह के संयोजन की तुलना में अधिक मात्रा में ट्रिगर करता है।

इस अध्ययन ने इस बात के साक्ष्य के विकास में योगदान दिया है कि ग्लूकोकोर्टिकॉइड प्रतिरोध उपकला कोशिकाओं में होता है। इसके अलावा, उपकला कोशिकाओं में ग्लूकोकोर्टिकॉइड असंवेदनशीलता को प्रेरित करने वाले मध्यस्थों की पहचान और आणविक तंत्रों में व्यवस्थित शोध के माध्यम से जिसके माध्यम से यह असंवेदनशीलता लाई जाती है, इस अध्ययन ने नए सिग्नलिंग मार्गों में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की है जिन्हें ग्लूकोकोर्टिकॉइड्स के प्रति उपचार संवेदनशीलता को बहाल करने के लिए चिकित्सीय रूप से केंद्रित किया जा सकता है।

पृष्ठभूमि : ग्लूकोकोर्टिकोइड्स (जीसी) के अत्यधिक संपर्क को भ्रूण विकास प्रतिबंध (एफजीआर) के रोगजनन में शामिल किया गया है। जीसी-प्रेरित एफजीआर जानवरों और इन विट्रो मॉडल में बिगड़े हुए एंजियोजेनेसिस और सेलुलर अस्तित्व से संबंधित है। जबकि जीसी को कई एंजियोजेनिक और विकास तत्वों को बाधित करने के लिए जाना जाता है, मानव प्लेसेंटल ट्रांसक्रिप्टोम पर जीसी के वैश्विक प्रभाव को खराब तरीके से समझा जाता है। 

परिकल्पना : हमने परिकल्पना की कि जीसी उपचार प्लेसेंटल ट्रांसक्रिप्टोम को बदल देता है और मानव प्लेसेंटल विलस एक्सप्लांट्स में एंजियोजेनिक और मोबाइल उत्तरजीविता तत्वों से ऊपर की ओर जीन की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है।  

विधियाँ : जीसी-संचालित मानव प्रथम तिमाही प्लेसेंटल एक्सप्लांट से माइक्रोएरे सांख्यिकी का उपयोग साइटोस्केप 2.8.3 का उपयोग करके एक पदानुक्रमित समुदाय मॉडल बनाने के लिए किया जाता है। नेटवर्क के मास्टर रेगुलेटर को इनजेनिटी पाथवे एनालिसिस सॉफ्टवेयर प्रोग्राम का उपयोग करके कारणात्मक मूल्यांकन द्वारा पहचाना गया है और नेटवर्क पर मैप किया गया है। एंजियोजेनिक और सेलुलर सर्वाइवल फैक्टर्स (वीईजीएफ-ए, आईएल-8, एफजीएफ2, एचबीईजीएफ, टीजीएफबी3) को संशोधित करने की उम्मीद वाले मास्टर रेगुलेटर को सख्त कट-ऑफ मानकों का उपयोग करके प्राथमिकता दी गई। जीसी-संचालित प्रथम तिमाही प्लेसेंटल एक्सप्लांट में मास्टर रेगुलेटर की परिवर्तित ट्रांसक्रिप्शनल अभिव्यक्ति का परीक्षण क्यूआरटी-पीसीआर का उपयोग करके किया गया।  

परिणाम : वैश्विक नेटवर्क विश्लेषण ने जीसी-प्रेरित प्लेसेंटल ट्रांसक्रिप्टोम के 12 मास्टर रेगुलेटर का निदान किया, जिसमें एंजियोजेनिक और मोबाइल सर्वाइवल पाथवे पर ध्यान केंद्रित किया गया। क्यूआरटी-पीसीआर सत्यापन अनुसंधान ने इसे पांच मास्टर रेगुलेटर (जेडबीटीबी16, टीएलआर4, एफकेबीपी5, पीआईके3आर1 और एसीवीआर1) तक सीमित कर दिया, जिनमें अत्यधिक नेटवर्क केंद्रीयता थी और जो डाउनस्ट्रीम जीन के एक संग्रह को विनियमित करते थे। 

निष्कर्ष : इस अध्ययन ने जीसी-ट्रिगर प्लेसेंटल ट्रांसक्रिप्टोम के प्रमुख और नए नियामकों की पहचान की है, जिसमें एंजियोजेनिक और मोबाइल सर्वाइवल पाथवे पर ध्यान केंद्रित किया गया है। ये निष्कर्ष जीसी-कारण एफजीआर को रेखांकित करने वाले तंत्रों के बारे में एक कदम आगे की जानकारी में योगदान करते हैं।