अमेरिकन जर्नल ऑफ ड्रग डिलीवरी एंड थेरेप्यूटिक्स खुला एक्सेस

अमूर्त

बीसीएल2 अवरोधकों के रूप में थियाज़ोल आधारित अणुओं का कंप्यूटर सहायता प्राप्त डिजाइन, संश्लेषण और जैविक मूल्यांकन

सागरकुमार पटेल

परिचय: रसायन-प्रतिरोध और विशाल कैंसर प्रकारों के उद्भव के साथ, औषधीय रसायनज्ञों के शस्त्रागार को समृद्ध करने के लिए नए और शक्तिशाली कैंसर विरोधी अणुओं को डिजाइन करने की खोज हमेशा प्राथमिकता रही है। एंटीएपोप्टोटिक बीसीएल-2 प्रोटीन कई ट्यूमर प्रकारों में काफी अधिक व्यक्त किए जाते हैं और चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए आकर्षक लक्ष्य हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि एक बार जब अड़ियल बीसीएल-2 प्रोटीन को रोक दिया जाता है, तो कोशिका एपोप्टोसिस के नियमित मार्ग का अनुसरण करती है, जो ट्यूमर की प्रगति को काफी हद तक रोक देती है।

विधि: वस्तुतः डिज़ाइन किए गए अणुओं को सिलिको स्क्रीनिंग (डॉकिंग और ADMET अध्ययन) में कठोर रूप से परखा गया। संगणना द्वारा सत्यापित अंतर्ज्ञान की पुष्टि गीले बेंच प्रयोगों द्वारा की गई। यहाँ कई थियाज़ोल आधारित मचानों को 3 चरणों में डिज़ाइन किया गया और इन विट्रो में Bcl-2-Jurkat, A-431 और ARPE-19 सेल लाइनों के विरुद्ध मूल्यांकन किया गया।

परिणाम: उनमें से अणु 32, 50, 53, 57 और 59 ने क्रमशः 32-46 µM की सांद्रता पर Bcl-2 जर्कट कोशिका रेखा के खिलाफ शक्तिशाली गतिविधियां दिखाईं। लिगैंड 32 में से एक सबसे शक्तिशाली निकला और इसे मृत्यु को चुनौती देने वाले एंटी-एपोप्टोटिक Bcl-2 प्रोटीन (4IEH) के साथ आणविक गतिशीलता (MD) सिमुलेशन के अधीन किया गया। यह दिखाया गया कि 32 ने प्रोटीन के साथ मुख्य रूप से हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन के माध्यम से बातचीत की और कुछ इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन भी देखे गए। MD सिमुलेशन के दौरान Bcl-2 प्रोटीन में अनुरूप परिवर्तन देखे गए जो प्रोटीन की गुहा के अंदर लिगैंड की आवाजाही को सुविधाजनक बनाता है (मुख्य रूप से α3, α4, α5, हेलिक्स को शामिल करते हुए)

चर्चा: इसने हमारी परिकल्पना की पुष्टि की कि तर्कसंगत रूप से डिजाइन किए गए अणु, कम्प्यूटेशनल साधनों द्वारा मान्य, ट्यूमर कोशिकाओं को महत्वपूर्ण रूप से लक्षित कर सकते हैं और विकसित हिट को डाउनस्ट्रीम संशोधनों द्वारा प्रभावी रूप से लीड में परिवर्तित किया जा सकता है।