अमेरिकन जर्नल ऑफ ड्रग डिलीवरी एंड थेरेप्यूटिक्स खुला एक्सेस

अमूर्त

अनाकार ठोस फैलाव में भौतिक स्थिरता और दवा क्रिस्टलीकरण

सदोवस्की

उच्च प्रभाव वाली दवाइयों की पहचान (जैव) चिकित्सा अनुसंधान द्वारा लगातार की जाती है, जिनमें गंभीर सभ्यता रोगों के उपचार की उच्च क्षमता होती है। हालाँकि, ऐसी दवाएँ अक्सर पानी में (और इस प्रकार बायोरेलेवेंट मीडिया में) बहुत कम घुलनशीलता प्रदर्शित करती हैं। चूँकि वे भंडारण के दौरान या प्रशासन के बाद क्रिस्टलीकृत हो जाती हैं, इसलिए उनका उपयोग भविष्य की पीढ़ी की दवाइयों के विकास के लिए नहीं किया जा सकता है। इसलिए, वर्तमान में विकास के तहत लगभग 80% आशाजनक दवाएँ कभी भी दवा नहीं बन पाती हैं। दवाओं की जैव उपलब्धता बढ़ाने के लिए कई दृष्टिकोण मौजूद हैं। उनमें से अधिकांश का उद्देश्य दवा को कम-स्थिर लेकिन बेहतर-घुलनशील संशोधन में तैयार करना है, जिसका उद्देश्य एक्सीसिएंट्स, जैसे पॉलिमर की मदद से स्थिर करना है। हालाँकि, किसी दी गई दवा के लिए सही एक्सीसिएंट ढूँढना काफी मुश्किल है और आजकल आमतौर पर महंगी हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग तकनीकों की सहायता से "परीक्षण और त्रुटि" दृष्टिकोण द्वारा स्थापित किया जाता है। इसके परिणामस्वरूप उन्नत फॉर्मूलेशन के विकास के लिए भारी लागत आती है और - जब कोई उपयुक्त फॉर्मूलेशन नहीं मिलता है - तो बहुत सारी बहुत ही आशाजनक दवाओं को दवा में इस्तेमाल होने से भी रोकता है। चूंकि दवाइयों के निर्माण और उपयोग के बीच आमतौर पर उन्हें भंडारित करना पड़ता है, इसलिए यह भी सुनिश्चित करना होता है कि इस अवधि के दौरान उनके गुणों में कोई परिवर्तन न हो।

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

दवा वैज्ञानिकों की अनाकार दवा निर्माणों में विशेष रूप से उनकी उच्च विघटन दर के कारण रुचि बढ़ रही है। परिणामस्वरूप, इन निर्माणों का गहन लक्षण वर्णन और विश्लेषण दवा उद्योग के लिए अधिक से अधिक महत्वपूर्ण होता जा रहा है। यहाँ, एक अनाकार दवा यौगिक, इंडोमेथेसिन के क्रिस्टलीकरण की निगरानी के लिए प्रतिदीप्ति-आजीवन-इमेजिंग माइक्रोस्कोपी (FLIM) का उपयोग किया गया था। प्रारंभ में, हमने उनके समय-समाधान प्रतिदीप्ति के आधार पर विभिन्न ठोस इंडोमेथेसिन रूपों, अनाकार और γ- और α-क्रिस्टलीय की पहचान की। अध्ययन किए गए सभी इंडोमेथेसिन रूपों ने विशिष्ट प्रतिदीप्ति जीवनकाल और आयामों के साथ द्विघातीय क्षय दिखाया। इस जानकारी का उपयोग करते हुए, 60 °C में भंडारण पर अनाकार इंडोमेथेसिन के क्रिस्टलीकरण की FLIM के साथ 10 दिनों तक निगरानी की गई। क्रिस्टलीकरण की प्रगति को FLIM छवियों और छवियों से निकाले गए प्रतिदीप्ति-क्षय वक्रों दोनों में जीवनकाल परिवर्तनों के रूप में पता लगाया गया था। प्रतिदीप्ति-जीवनकाल आयामों का उपयोग क्रिस्टलीकरण प्रक्रिया के मात्रात्मक विश्लेषण के लिए किया गया था। हमने यह भी प्रदर्शित किया कि नमूने का प्रतिदीप्ति-जीवनकाल वितरण क्रिस्टलीकरण के दौरान बदल गया, और जब नमूने को मापने के समय के बीच स्थानांतरित नहीं किया गया, तो जीवनकाल वितरण का उपयोग प्रतिक्रिया गतिकी के विश्लेषण के लिए भी किया जा सकता है। अनाकार ठोस फैलाव के पुनःक्रिस्टलीकरण से विघटन दर में कमी आ सकती है, और परिणामस्वरूप जैव उपलब्धता कम हो सकती है। इस कार्य का उद्देश्य अनाकार दवा-बहुलक ठोस फैलाव के पुनःक्रिस्टलीकरण को नियंत्रित करने वाले कारकों को समझना है, और एक गतिकी मॉडल विकसित करना है जो उनकी भौतिक स्थिरता का सटीक रूप से अनुमान लगाने में सक्षम हो।

नियंत्रित तापमान और सापेक्ष आर्द्रता पर संग्रहीत प्रारंभिक अनाकार इफाविरेंज़-पॉलीविनाइलपाइरोलिडोन ठोस फैलाव के लिए विभेदक स्कैनिंग कैलोरीमेट्री का उपयोग करके पुनःक्रिस्टलीकरण गतिकी को मापा गया। पुनःक्रिस्टलीकरण दर स्थिरांक और क्रिस्टल विकास की सूक्ष्म ज्यामिति का अनुमान लगाने के लिए प्रयोगात्मक मापों को एक नए गतिज मॉडल द्वारा फिट किया गया था। नए गतिज मॉडल का उपयोग अनाकार ठोस फैलाव स्थिरता के शासक कारकों को दर्शाने के लिए किया गया था। पाया गया कि तापमान इफाविरेंज़ पुनःक्रिस्टलीकरण को अरहेनियस तरीके से प्रभावित करता है, जबकि पुनःक्रिस्टलीकरण दर स्थिरांक सापेक्ष आर्द्रता के साथ रैखिक रूप से बढ़ता हुआ दिखाया गया था। पॉलिमर सामग्री ने क्रिस्टलीकरण सक्रियण ऊर्जा को बढ़ाकर और संतुलन क्रिस्टलीयता को कम करके पुनःक्रिस्टलीकरण प्रक्रिया को काफी हद तक बाधित किया। नए गतिज मॉडल को मॉडल फिट और प्रयोग माप के बीच अच्छे समझौते द्वारा मान्य किया गया था। पॉलीविनाइलपाइरोलिडोन में थोड़ी वृद्धि के परिणामस्वरूप इफाविरेंज़ अनाकार ठोस फैलाव की स्थिरता में पर्याप्त वृद्धि हुई। नये स्थापित गतिकी मॉडल ने अव्रामि समीकरण की तुलना में अधिक सटीक भविष्यवाणियां प्रदान कीं।