जीन और प्रोटीन में अनुसंधान खुला एक्सेस

अमूर्त

स्तन कैंसर रोगी के सामान्य ऊतक में पोस्ट-ज़ाइगोटिक मोज़ेक उत्परिवर्तन

रयोंग नाम किम

हालांकि कई पिछली जांचों ने कैंसर ऊतकों में दैहिक चालक उत्परिवर्तनों पर नई रोशनी डाली है, लेकिन सामान्य से कैंसरग्रस्त ऊतकों में उत्परिवर्तन-संचालित घातक परिवर्तन तंत्र अभी भी रहस्यमय बना हुआ है। इस अध्ययन के दौरान, हमने 12 कार्सिनोमा रोगियों से युग्मित सामान्य और कैंसर नमूनों का संपूर्ण एक्सोम विश्लेषण किया ताकि पोस्ट-ज़ीगोटिक मोज़ेक उत्परिवर्तन को स्पष्ट किया जा सके जो स्तन कार्सिनोजेनेसिस के लिए पूर्वनिर्धारित हो सकता है। हमने सामान्य ऊतक में 2% वैरिएंट एलील अंश (VAF) के साथ एक पोस्ट-ज़ीगोटिक मोज़ेक उत्परिवर्तन PIK3CA p.F1002C पाया, जिसका संबंधित VAF एक मिलान किए गए कार्सिनोमा ऊतक के दौरान 20.6% बढ़ गया था। मिलान किए गए कैंसर ऊतक के भीतर वैरिएंट एलील अंश का ऐसा विस्तार स्तन कार्सिनोजेनेसिस के अंतर्निहित कारण के साथ मोज़ेक उत्परिवर्तन को जोड़ सकता है।
पोस्ट-ज़ीगोटिक मोज़ेक उत्परिवर्तन को अच्छी तरह से स्थापित वैरिएंट एनोटेशन सॉफ़्टवेयर प्रोग्राम, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred,LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred,fathmm.MKL_coding_pred,MetaSVM_pred, और MetaLR_pred द्वारा हानिकारक माना जाता है। इसके अतिरिक्त, हमने उन रोगियों में 22 स्टॉप-गेन, 12 स्प्लिसिंग साइट, 13 फ़्रेम शिफ्ट और सात गैर-समानार्थी उत्परिवर्तन सहित 61 हानिकारक और रोगजनक उत्परिवर्तन की खोज की। उत्परिवर्तन हस्ताक्षर विश्लेषण करके, हमने स्तन कार्सिनोजेनेसिस के अंतर्निहित तीन उत्परिवर्तन हस्ताक्षरों की पहचान की, जिसमें APOBEC साइटिडीन डेमिनेज और दोषपूर्ण डीएनए मिसमैच मरम्मत शामिल है।
कुल मिलाकर, ये परिणाम बताते हैं कि, दैहिक चालक उत्परिवर्तन के अतिरिक्त, पोस्ट-ज़ीगोटिक मोज़ेक उत्परिवर्तन भी एक महत्वपूर्ण लक्ष्य हो सकता है जो आने वाले भविष्य में स्तन कार्सिनोजेनेसिस के अंतर्निहित कारण का पता लगाने में पहले ध्यान देने योग्य है। बढ़ते सैद्धांतिक और प्रायोगिक साक्ष्य बताते हैं कि सामान्य और कैंसर कोशिकाओं दोनों के जीनोम प्रतिकृति के दौरान प्रतिलिपि त्रुटियों, माइटोसिस के दौरान गुणसूत्र पृथक्करण में दोषों और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों द्वारा प्रत्यक्ष रासायनिक हमलों के परिणामस्वरूप निरंतर परिवर्तनों के अधीन हैं। सेलुलर आनुवंशिक विविधीकरण की विधि भ्रूण के विकास के दौरान शुरू होती है और जीवन भर जारी रहती है, जिसके परिणामस्वरूप दैहिक मोज़ेकवाद की घटना होती है। शरीर को बनाने वाली कोशिकाओं की आनुवंशिक विविधता के बारे में नई जानकारी हमें कैंसर एटियलजि और रोगजनन की प्रचलित अवधारणाओं पर पुनर्विचार करने के लिए मजबूर करती है।
यहाँ, मेरा सुझाव है कि उत्तरोत्तर बिगड़ता सूक्ष्म वातावरण ("मिट्टी") कैंसर के "बीज" को उत्पन्न करता है और इसके विकास को बढ़ावा देता है। कैंसर रिस; 78(6); 1375–8. ©2018 AACR. जिस तरह युद्ध के अलावा भौतिकी के उत्कर्ष में किसी ने योगदान नहीं दिया है, उसी तरह कैंसर के अलावा जीवविज्ञान के विकास में किसी ने योगदान नहीं दिया है। निरंतर कैंसर महामारी से निपटने में किए गए अभूतपूर्व बौद्धिक और भौतिक प्रयासों ने जीवन की मूलभूत प्रक्रियाओं और इसलिए जीवित कोशिका के संगठन की हमारी समझ को बहुत समृद्ध किया है। ऑन्कोलॉजी के संदर्भ में, यह स्थापित किया गया है कि "कैंसर जीन की बीमारी हो सकती है", जो आनुवंशिक अस्थिरता कार्सिनोजेनेसिस की ड्राइव और ट्यूमर कोशिकाओं की एक प्रमुख विशेषता है, जो इस विचार पर आधारित है कि पारंपरिक कोशिका का जीनोम आमतौर पर स्थिर होता है।
हालाँकि, हाल के साक्ष्य इस धारणा का खंडन करते हैं, क्योंकि ऐसा प्रतीत होता है कि भौतिक शरीर आनुवंशिक रूप से अलग-अलग कोशिकाओं के खरबों से बना मोज़ेक दर्शाता है, इस हद तक कि दो समान कोशिकाएँ शायद ही मिल पाएँ। इस तरह की अद्भुत आनुवंशिक विविधता को अक्सर मानव कोशिकाओं के शरीर के अंदर और आसपास के वातावरण में उत्पन्न होने वाले उत्परिवर्तजनों के ढेर के संपर्क में आने से समझाया जाता है, जो ट्यूमर में अपने चरम रूप में उदाहरण के तौर पर दैहिक मोज़ाइकिज़्म में समाप्त होता है। इसे देखते हुए, आनुवंशिक अस्थिरता को कैंसर कोशिकाओं की एक विलक्षण विशेषता नहीं माना जा सकता है, बल्कि कुछ हद तक सभी या किसी भी दैहिक कोशिकाओं में निहित है, जो इसे ऑन्कोलॉजी में कई आम तौर पर स्वीकृत मौलिक अवधारणाओं को संशोधित करने के लिए आवश्यक बनाता
है।

विशेष
रूप से, आनुवंशिक मोज़ाइकिज़्म की घटना हमें कार्सिनोजेनेसिस को व्यक्तिगत
"दोष" के बजाय सामूहिक रूप से देखने और एक कोशिका के बजाय पूरे सेलुलर समुदाय पर दोष लगाने के लिए मजबूर करती है। इस परिप्रेक्ष्य में, मैं रोगाणु और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रोग्राम किए गए मोज़ाइकिज़्म के बजाय केवल दैहिक कोशिकाओं के जीनोम के भीतर होने वाले स्टोकेस्टिक परिवर्तनों पर चर्चा करता हूँ।