अमेरिकन जर्नल ऑफ ड्रग डिलीवरी एंड थेरेप्यूटिक्स खुला एक्सेस

अमूर्त

STAT3-SH2 मार्ग के अवरोध के माध्यम से एंटी-मेटास्टेटिक दवा उम्मीदवारों के रूप में 2-एरिलमिथाइलथियो-4-बेंज़िल-5-मिथाइलइमिडाज़ोल का संश्लेषण

बोट्रोस वाई. बेशाय

आंतरिक भड़काऊ सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन के एक्टिवेटर्स (STAT) अव्यक्त साइटोप्लाज्मिक ट्रांसक्रिप्शन कारक हैं, जिन्हें साइटोकिन्स, ग्रोथ फैक्टर और हार्मोन जैसे एक्स्ट्रासेलुलर लिगैंड्स द्वारा सिग्नल के जवाब में सक्रिय किया जा सकता है। STAT3 कैंसर के विकास की ओर ले जाने वाली जैविक प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण आणविक असामान्यता के रूप में अच्छी तरह से स्थापित है। पोली एट अल [1] द्वारा निर्मित संरचना-आधारित फार्माकोफोर मॉडल के आधार पर, हमने 2-एरिलमिथाइलथियो-4-बेंज़िल-5-मिथाइलइमिडाज़ोल्स को संश्लेषित किया और उनकी कैंसर विरोधी गतिविधि के लिए जांच की। संश्लेषित यौगिकों में, 2a और 2d ने कैंसर कोशिकाओं को दबाने और एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में सबसे अधिक गतिविधि दिखाई। हमने आगे पुष्टि की कि STAT3 का फॉस्फोराइलेशन 2a और 2d उपचार द्वारा बाधित किया गया था। इन विट्रो, घाव भरने और ट्रांसवेल-आक्रमण परीक्षणों से पता चला कि नए संश्लेषित यौगिक 2a और 2d में 4T1 स्तन कैंसर कोशिकाओं के प्रवास और आक्रमण पर मजबूत दमनकारी क्षमता है। मॉडलिंग अध्ययन STAT3-SH2 डोमेन के प्रति 2a और 2d की उच्च क्षमता को दृढ़ता से समझाते हैं। उल्लेखनीय रूप से, 2a का बंधन मोड फॉस्फोराइलेटेड Tyr705 के बराबर है, क्योंकि इसमें वही पॉकेट शामिल है जिसमें pTyr705 डाला जाता है जब दो STAT3 सबयूनिट्स डिमर में इकट्ठे होते हैं। ये आश्चर्यजनक परिणाम स्पष्ट रूप से संकेत देते हैं कि 2a और 2d एंटी-मेटास्टेटिक STAT3-SH2 अवरोधकों के रूप में आशाजनक प्रमुख यौगिकों के रूप में काम कर सकते हैं।